林少汾 黎阳中山大学孙逸仙纪念医院 儿科肿瘤专科4岁的小浩2个月前起经常跟妈妈说肚子痛,由于腹痛时没有呕吐和拉肚子,按摩肚子后也能马上缓解,当地医院的医生考虑“肠痉挛”,但小浩吃了些药后不但没好转,这两个礼拜以来肚子痛发作的次数越来越多,而且按摩止痛的方法也不好使了。今天妈妈带小浩来我院做了个腹部B超,除了发现小浩的肠系膜淋巴结肿大之外,还在他右侧肾上腺区发现了一个拳头大的肿块。这不,神情恍惚的小浩妈妈拿着B超报告单来看我们的儿科肿瘤专科门诊了。经过体检,医生告诉小浩妈妈:目前的B超检查初步发现在小浩腹部右侧肾上腺区域有个肿物,但性质目前还不确定,可能就是这个肿物导致了小浩之前的反复腹痛;现需要排除一种常见于儿童肾上腺区域的恶性肿瘤,神经母细胞瘤;所以需要进一步抽血、验尿以及进行骨髓穿刺等相关检查来明确诊断。数天后小浩的检查结果显示与神经母细胞瘤相关的肿瘤标记物神经元特异性烯醇化酶(NSE)和尿香草苦杏仁酸肌酐比值(VMA/Cr)明显升高;骨髓里发现蓝染菊花团样分布的肿瘤细胞;腹部CT平扫加增强扫描发现右侧肾上腺区有一长径约6公分的软组织肿块同时伴有腹膜后、肠系膜根部多发的淋巴结肿大,考虑有转移。医生告知小浩的妈妈:按小浩目前的骨髓、肿瘤标记物及影像学检查报告,虽然并未进行肿瘤病理活检,但神经母细胞瘤的诊断是明确的;目前看肿瘤细胞已经转移到了淋巴结和骨髓,病情不太乐观,需要尽早治疗。面对迷茫的小浩妈妈,医生进一步耐心地讲解了神经母细胞瘤的相关知识。一、儿童神经母细胞瘤的病因神经母细胞是儿童最常见的颅外胚胎源性肿瘤,起源于原始神经嵴细胞,可发生于交感神经系统的任何部位,最常起源于肾上腺;发病率约为每百万儿童10例左右。该病好发于5岁以下尤其是2岁以下儿童,男女发病比例约为1:1。目前神经母细胞瘤的病因尚不明确,具有某些抑癌基因失活及致癌基因突变的人群发生神经母细胞瘤的几率更大。已有神经母细胞瘤家族史的儿童也更容易发病,但只有1%~2%的神经母细胞瘤患者有家族史,因此遗传因素导致神经母细胞瘤的证据不足。此外,目前也没有外界不良环境因素可以导致儿童神经母细胞瘤发生的证据。二、神经母细胞瘤的临床表现神经母细胞瘤的初发症状不典型,可有疲乏、食欲减退、发热等,出现骨髓或骨转移时可有面色苍白、骨关节疼痛等表现;约50%~60%的神经母细胞瘤患儿出现明显临床症状前已发生远处转移。神经母细胞瘤最常见的原发部位为肾上腺(约占40%),其次为腹腔(30%)、胸腔(19%)、颈部(1%)以及盆腔(1%);另有一些罕见的病例,找不到原发病灶,称为非典型神经母细胞瘤。发生于不同部位的神经母细胞瘤的相应症状为:1. 腹部:主要表现为腹胀、腹痛;肿块压迫邻近脏器可以有排尿、排便困难、腹水及下肢水肿等。2. 上胸部和颈部:可引起霍纳(Horner)综合征,表现为单侧上睑下垂、瞳孔缩小和无汗等。3. 脊柱旁、椎管内:可有神经根痛,截瘫以及膀胱、肠道功能异常等。4. 骨及皮肤软组织转移:表现为骨痛以及跛行;当肿瘤浸润眶部骨骼和眶周软组织,可有眼球突出及眼眶周围瘀斑,形成神经母细胞瘤特异性的“熊猫眼”征;转移到皮肤可形成暗蓝色的结节,称为“蓝莓病”。5. 骨髓转移:常见贫血、血小板减少等。此外,部分发生在肾上腺的神经母细胞瘤会刺激产生肾上腺素及其它刺激因子,导致心率加快、血压升高,在幼儿常表现为易激惹、爱哭闹、兴奋过度等;小部分患儿可有与神经母细胞瘤相关的顽固性腹泻、眼肌阵挛等。三、神经母细胞瘤的诊断满足以下两项标准中的一项即可确诊:1. 肿物活检或手术后获取明确的病理学诊断。2. 已发生骨髓转移的患儿通过骨髓细胞形态学或活检发现特异性的神经母细胞瘤细胞,同时伴有血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)或尿液中儿茶酚胺或其代谢产物增高。四、神经母细胞瘤的治疗神经母细胞瘤确诊后需在有相应资质的医疗单位尽快开始规范化的综合治疗;除了少数低危患儿仅需手术切除肿瘤即可,大部分中高危的患儿往往需要先化疗数个疗程后才能通过手术切除肿瘤,术后还需继续化疗、放疗及接受自体或异基因造血干细胞移植的巩固治疗,最后进入维持治疗;完成全部治疗常需时一年以上。近年,一些新的治疗方式改善了部分高危神经母细胞瘤患儿的生存预后,如GD2抗体的免疫维持治疗,以及我院儿科血液/肿瘤专科采用的先予三氧化二砷联合化疗进行诱导治疗,再使用异基因脐血造血干细胞移植进行巩固治疗的新方法等。五、神经母细胞瘤的预后神经母细胞瘤的预后与发病年龄、病理分型、临床分期和危险度分级、有无MYCN基因扩增以及预后不良的分子遗传学标志等相关;总体上,神经母细胞瘤恶性程度高,生存率低,但是1岁以下的、较早期的肿瘤患儿预后较好。经过医生的介绍,小浩妈妈对神经母细胞瘤这个儿童肿瘤疾病也有了初步的了解,同时医生也再次提醒她要注意孩子突然出现的一些可能与儿童肿瘤相关的异常表现:如反复发作且常规处理无效的腹痛等;她带着小浩很快办理了住院手续,决定和医生一起努力共同战胜病魔!版权声明:上述内容为中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科原创,如需转载请注明出处!更多内容请关注“孙逸仙儿童血液肿瘤专科”公众号。
招募4/M期神经母细胞瘤患儿参加三氧化二砷联合化疗治疗的多中心协作临床研究由中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科牵头的《三氧化二砷联合化疗治疗4/M期神经母细胞瘤的多中心协作临床研究》已于今年开始启动,目前全国有28家单位参加。该临床试验经过中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准([2017]快审第(45)号),并在中国临床试验网站( ChiCTR1800014748)以及美国临床试验网站(NCT03503864 )注册;我们前期的研究显示该方案就算对4期复发的高危神经母细胞瘤有效率亦有60%以上,初步的相关研究结论发表在中国实用儿科杂志.2017,11:846-850。病人入选标准:(1)INSS 4 期和/或 INRG M 期(危险度分级不限)的初治神经母细胞瘤患者(2)年龄≤14 岁(3)有可评价病灶(4)获得监护者知情同意并签署知情同意书本次临床试验主要招募未在其他单位治疗过的初治的4/M期的神经母细胞瘤患儿,一些复发的高危神经母细胞瘤患儿因经过很多疗程的化疗许多药物的累积量已经超过机体耐受的上限而无法使用我们的方案或增加了继续化疗的风险而无法入组,望知悉!联系方法:1、直接门诊就诊预约入院床位,请参见黎阳教授的好大大夫网首页的门诊时间,http://drliyang2008.haodf.com2、将相关资料发送至黎阳教授的邮箱预约:doctorliyang@126.com中山大学孙逸仙纪念医院 儿科肿瘤专科2019.1.21
如需帮助,您可以通过下述方法和我联系,所有提问和咨询均由本人亲自回答。1、 通过好大夫在线网站我的个人主页提问以及上传病历资料:http://drliyang2008.haodf.com2、 可以发送电子邮件到我的邮箱:doctorliyang@126.com3、 根据好大夫在线网站我的个人主页上公布的门诊时间前来就诊(周一上午、周三上午及周四下午,均在中山大学孙逸仙纪念医院总院,广州越秀区沿江西路107号);如果就诊当天挂号处已无号,我会尽量安排现场加特诊号(每个号人民币300元,周三上午为200元)
直播时间:2022年05月31日17:56主讲人:黎阳主任医师中山大学孙逸仙纪念医院儿科血液专科问题及答案:问题:神母常规治疗已结束,做了pet属于CR,下个月做3f8,距离放疗1个半月,会隔太久了吗视频解答:点击这里查看详情>>>问题:tp53突变还有救吗?有什么方向吗?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:贵医院参考COG方案还是INRG方案定危险度?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:黎主任,后面什么时候做直播?你们只做神母吗?你们还治疗其它病吗?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:神母免疫后还需要做什么治疗吗?问题:神母的3f8用药在放疗后,多久可以用上?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:医生,异基因是在放疗后做?还是放疗前做?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:刚才那个同志估计是要问异基因移植和免疫治疗的顺序。问题:四高,10岁,有骨转移,在北儿治疗11q,1p都是失衡,mycn不扩增,如何看待前两个基因的检测结果视频解答:点击这里查看详情>>>问题:你好医生,抑制期感染住院,打瑞白停药两天后白细胞29中性粒25怎么降视频解答:点击这里查看详情>>>问题:黎医生给家长科普一下如何改善结疗患儿的易患癌体质吧问题:如何改变神母患儿的易患癌体质?肿块的基因检测正常就证明患儿自身没有癌体质吗?问题:手术后肿块的基因检测正常能说明病人自身基因没有问题吗?黎医生说病人自身有癌体质,如何改善这种癌体质?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:异基因移植目前是不是只有我们中山大学这里能做?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:神母PETCT胫骨髓腔异常摄取0.8,核磁炎症可能性大,骨穿正常,结疗后dopa摄取0.4,骨转移吗视频解答:点击这里查看详情>>>问题:异基因移植后做gd2之后的综合效果,目前有没有统计学意义上的数据?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:我们老公节神经母细胞瘤复发骨转移了,医院说做放化疗都不敏感,可以用你们这个方法吗?问题:成人节神经母细胞瘤复发骨转移可以做这个吗问题:节细胞神经母细胞瘤复发骨转移了可以吗?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:异基因移植之后能再做gd2吗?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:异基因移植是不是所有的神母高危级别都适合?问题:1p,11q的结果都是失衡,mycn是不扩增,如何正确看待1p和11q的结果?问题:异基因移植是不是所有的高危级别都适合?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:请问出生时留的脐带血对神母的移植有无用?问题:神级母细胞做基因检测有用吗?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:医生,神母还有什么不同治疗方案吗视频解答:点击这里查看详情>>>问题:三个月得过川崎,eb病毒从当时弱阳,现在查是阳了。视频解答:点击这里查看详情>>>问题:麻烦问一下教授,八个月宝宝中性粒细胞低两个月,反反复复在0.46-0.22之间,y一定要做骨穿吗视频解答:点击这里查看详情>>>问题:医生你好,神经母细胞瘤基因遗传概率大吗视频解答:点击这里查看详情>>>问题:还需要不需要在治疗问题:我娃事是霍奇金淋巴瘤,低位,二期,以化疗完,但脖子,锁骨,腋窝还有瘤灶,但都没活性视频解答:点击这里查看详情>>>问题:节神经性母细胞瘤需要化疗吗?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:请问医生,神母二期五年内不复发,五年外复发概率高吗?为什么还有七年或十几年复发的情况,问题:二期中危视频解答:点击这里查看详情>>>问题:神母颈部原发,同侧一个淋巴结转移,基因正常没有缺失,其他好的,分化型,六个疗和11次tomo预后如何视频解答:点击这里查看详情>>>问题:只能提造血干细胞移植方面的问题吗?问题:听得到医生视频解答:点击这里查看详情>>>
中山大学孙逸仙纪念医院 儿科肿瘤专科 黎阳Email:doctorliyang@126.com三氧化二砷(砒霜)在大众的眼里是剧毒,但却是急性早幼粒细胞白血病的“克星”和特效药;目前已有较多的体外研究证实来自中国传统的含砷中药制剂“砒石、砒霜”的抗癌药物三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)除了能够有效治疗新发或复发的急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL),亦能杀伤神经母细胞瘤细胞。由于部分在国外有一定疗效的针对高危神经母细胞瘤治疗方法或药物(如MIBG,抗GD2单抗等)目前并不能在国内合法应用,并且治疗费用十分高昂。为了从中国传统抗癌药物中寻找能有效治疗高危神经母细胞瘤的品种和用药方法,近年中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科的课题组开展了大量的关于三氧化二砷治疗神经母细胞瘤的体外实验和临床研究;三氧化二砷对肿瘤细胞毒性作用的机制是复杂的,包括诱导肿瘤细胞分化,抑制肿瘤细胞生长及促进其凋亡等;三氧化二砷还能通过下调Bcl-2的表达及激活Caspase,产生活性氧,破坏线粒体膜电位。我们的数项前期研究均证实三氧化二砷可以单药或联合其它化疗药物阻滞NB细胞周期于G0期或G2/M期并增加促进神经母细胞瘤肿瘤细胞的凋亡,可促使对神经母细胞瘤起分化及凋亡作用的TrkA及Trk C的表达明显增加,且不会增加神经母细胞瘤细胞中耐药蛋白P-gp的表达;由于Hedgehog(HH)信号通路在人神经母细胞瘤细胞系和原发性神经母细胞瘤肿瘤细胞中以自分泌和/或旁分泌方式被广泛异常激活而高表达该通路的信号分子SHH、PTCH1、SMO、Gli1及Gli2等;近年有研究证实在多种儿童胚胎性起源的恶性肿瘤的手术标本中存在高比例Hedgehog信号通路的异常活化,SHH,PTCH和Gli1表达阳性率在神经母细胞瘤中分别为96%,100%和68%,该信号通路的表达率远远高于N-myc和ALK,有希望成为在神经母细胞瘤中高频率表达的有效药物治疗靶点;现发现三氧化二砷为Gli1/2的靶向抑制剂,可以在神经母细胞瘤肿瘤细胞Gli过表达的水平上抑制Hedgehog信号传导从而调控神经母细胞瘤的高危基因N-myc的扩增;上述研究显示三氧化二砷可多靶点、高效作用于神经母细胞瘤细胞促进其凋亡。三氧化二砷联合化疗药物可对神经母细胞瘤细胞的杀伤起增效作用并减少神经母细胞瘤细胞产生对化疗药物耐药,这对控制和减少神经母细胞瘤患儿在化疗过程中的复发是非常重要的。我们临床观察发现静脉三氧化二砷联合化疗可使部份之前对化疗无效或进展的4期神经母细胞瘤患儿重现疗效反应,恢复对化疗药物的敏感性,有效率达66% 。在2018年下半年我们牵头成立了国内首个以三氧化二砷联合化疗治疗4/M期神经母细胞瘤的全国多中心协作组(目前共同28家单位参与,含7家儿童专科医院,中国临床试验注册号:ChiCTR1800014748),这也是全球首个专门针对儿童4/M期神经母细胞瘤的评估三氧化二砷联合化疗疗效的多中心对照研究(美国临床试验注册号:NCT03503864);该平台的建立相信可让更多的儿童4/M期神经母细胞瘤患儿得到经济、有效的新的救治机会。需要来我院儿科肿瘤专科使用三氧化二砷联合化疗治疗4/M期神经母细胞瘤的患儿家长可通过联系我的email:doctorliyang@126.com,或者直接来我门诊预约床位,祝好!参考文献(略)
彭晓敏,黎阳*中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科广州510120*通讯作者:黎阳doctorliyang@126.com横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)是起源于向横纹肌分化的原始中胚层间质组织的一种高度恶性的软组织肉瘤,主要好发于儿童,是儿童最常见的软组织肉瘤。RMS临床表现多样,预后与年龄、病理类型、肿瘤大小、部位、是否转移等多种因素有关。根据2013年WHO制定的软组织与骨肿瘤分类,RMS在病理类型上可分为胚胎型RMS(ERMS)、腺泡型RMS(ARMS)、多形性RMS及梭形细胞/硬化性RMS。ARMS是仅次于ERMS的第二大类RMS,约占所有RMS的20%~30%[1],其生物学特性远较ERMS恶性度高,治疗难度大,容易复发转移,即使采用手术及放化疗等综合治疗手段,其5年生存率不到30%~50%[1]。近年来,随着细胞遗传学及分子生物学研究的发展,人们对ARMS的认识也逐步加深,一些染色体异常、基因突变以及细胞信号通路改变的发现进一步阐明了ARMS的发病机制,同时也给精准靶向治疗带来了希望。1.PAX3-FOXO1致癌活性及相关靶标PAX3-FOXO1是由染色体易位t(2;13)(q35;q14)产生的特征性融合基因,存在于约60%的ARMS患者中[2]。融合基因的产生改变了相关野生型蛋白的表达、功能及亚细胞定位。在ARMS中,PAX3-FOXO1基因处于过表达状态,其编码的异常蛋白是一种高效转录因子,转录活性比野生型PAX3高10~100倍。研究表明,PAX3-FOXO1融合蛋白可干预野生型PAX3的功能,促进细胞增殖和转化,抑制细胞分化和凋亡,从而促进肿瘤的发生。临床研究显示,PAX-FOXO1融合基因阳性的中低危ARMS患者,其预后较融合基因阴性的患者差;在转移的高危RMS中虽非独立危险因素,但往往具有更多与不良预后有关的临床特点[3]。PAX3-FOXO1融合基因在ARMS中的普遍高表达率及其与临床预后的高度相关性,提示PAX3-FOXO1相关基因可作为未来治疗ARMS的一大靶点。针对PAX3-FOXO1融合基因本身的靶向治疗,目前有人提出设想:通过降低基因的转录水平或改变翻译后蛋白的修饰方式来减少PAX3-FOXO1异常蛋白的表达从而抑制其致癌活性。已有研究者[4,5]在体外试验中用小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)等RNA干扰技术有效沉默PAX3-FOXO1融合基因后观察到ARMS细胞的增殖能力受抑制、转化成肌分化能力增强。另外,由于PAX3-FOXO1融合基因功能的发挥依赖蛋白激酶B(AKT)介导的磷酸化修饰,PKC412等AKT抑制剂在ARMS细胞系及种植瘤动物模型中显示的有效抗肿瘤作用,提示抑制PAX3-FOXO1磷酸化可能是探讨ARMS靶向治疗的一个有前景的方向[6]。除此之外,PAX3-FOXO1蛋白还可作为肿瘤特异性抗原应用于肿瘤免疫治疗中。在一项II期临床试验中,ARMS患者经综合治疗缓解后接种了以PAX3-FOXO1多肽为抗原制备的树突状细胞疫苗和自体淋巴细胞加或不加IL-2输注,结果显示治疗组的生存率比对照组明显提高[7]。近年来已证实PAX3-FOXO1融合蛋白作为高效转录因子可激活多个下游基因,也为ARMS的治疗提供了更多的靶标。其中,成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是胚胎祖细胞的早期肌源性分化和肌肉再生过程的重要因子[8],FGFR4在ARMS患者中表达升高,且与临床分期晚、预后差存在相关性[9],基因表达谱分析提示FGFR4的转录表达受PAX3-FOXO1基因的调控[10],体外实验显示PD173074药物可使FGFR4功能失活并引起ARMS细胞凋亡[9,11]。血小板源性生长因子受体(PDGFR)与FGFR同属酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族,有研究表明它可被PAX3-FOXO1激活[12],超过40%的RMS表达PDGFR,且高水平PDGFR表达与RMS的预后差相关[13],细胞或动物试验中使用siRNA、Pdgfr-a中和抗体、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、AG1296、CP-673,451等可下调PDGFR抑制ARMS增殖[14]。RMS的侵袭、转移还与编码肝细胞生长因子受体(HGF)的MET基因有关,稳定高水平的MET表达更常见于ARMS,在介导PAX3-FOXO1融合蛋白的致癌性中发挥重要作用[10,15],因此ARMS患者可能会从靶向MET的药物治疗中受益。另一原癌基因MYCN在ARMS中的表达及其与PAX3-FOXO1的关系与MET类似[10],在体外用特异性抑制MYCN表达的肽核酸或鞘氨醇处理ARMS细胞系可抑制细胞增殖并诱导凋亡[16,17]。与PAX3-FOXO1关系密切的基因/蛋白还有肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(CPT1A)[18]、大麻素受体1(CNR1)[19]等,它们在ARMS细胞中的初步研究已显示出抗增殖和促凋亡作用,因而可作为ARMS的潜在治疗靶点。2.PI3K信号通路改变及相关靶标磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,同时具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性,PI3K激活后在细胞质膜上产生第二信使PIP3,PIP3与细胞内信号蛋白AKT和PDK1结合后促使AKT活化,活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子,进而调节细胞的功能;mTOR是PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,它可通过激活核糖体激酶,来调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。PI3K-AKT-mTOR信号通路参与调控细胞的增殖、分化、迁移、凋亡等生命活动,是多种肿瘤遗传研究的经典通路。越来越多的证据表明,RMS中广泛存在PI3K-AKT-mTOR信号通路的持续激活。Cen,L等人的研究提示磷酸化的AKT在42%~43%的ARMS中为中等至强表达[20],60%的ARMS中mTOR的磷酸化水平升高[21]。Kilic-Eren M.等发现活化的PI3K/Akt信号传导可通过激活缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)介导缺氧状态下RMS细胞的抗凋亡作用[22]。美国COG的儿童RMS协作组的资料显示AKT及AKT/mTOR通路上游分子胰岛素受体底物1(IRS-1)、下游分子4EBP1A、eIF4G、p70S6的磷酸化水平与RMS患者的总体生存率及无病存活率均呈负相关,体外使用雷帕霉素类似物CCI-779抑制mTOR下游蛋白分子的磷酸化可明显抑制ARMS和ERMS细胞的生长[23]。基于这些基础研究,PI3K-AKT-mTOR通路的相关靶向抑制剂如PI3K抑制剂BAY806946(Copanlisib)[NCT03458728]、mTOR抑制剂Temsirolimus和sirolimus、PI3K/mTOR抑制剂LY3023414[NCT03213678,NCT03155620]等已进入I/II期临床研究应用于RMS患者[24]。3.IGF信号系统改变胰岛素样生长因子(IGF)系统由三种配体(IGF1、IGF2、胰岛素)、四种受体[IGF受体1型(IGF1R)、IGF受体1型(IGF2R)、胰岛素受体(IR)、混合受体IR/IGF1R)]和六种高亲和力IGF结合蛋白(IGFBP-1~6)组成,各配体通过结合特定的受体,被相关结合蛋白磷酸化后募集衔接蛋白IRS和Shc,通过PI3K-AKT和RAS/RAF/MEK/ERK两个主要途径激活不同的信号传导级联,导致刺激翻译和细胞周期进程,增加增殖和生长并抑制细胞凋亡[25]。目前已有较多研究发现IGF信号分子在RMS肿瘤发生中起重要作用。IGF2过表达在两种RMS亚型(ERMS和ARMS)的细胞系及肿瘤患者中均可发现[26]。体外试验中IGF1影响ARMS但非ERMS细胞中的肌细胞生成素的诱导和细胞周期进展[27],临床资料显示IGF1表达水平与RMS的生存率负相关[28]。IGF1R作为IGF1的高亲和力受体和IGF2、胰岛素的低亲和力受体,可在80%的RMS中检测到,且在ARMS和ERMS亚型之间无显着差异[29]。目前已有较多研究显示IGF1R靶向抑制剂如cixutumumab(IMC-A12)、Teprotumumab(R1507)、picropodophyllin、NVP-AEW541、BMS-754807、BMS-536924、SCH 717454、Figitumumab(CP-751,871)、EM164等在体外对RMS肿瘤细胞的生长增殖起抑制作用,并且其中一些已进入II期临床试验治疗包括RMS在内的肉瘤等实体肿瘤[14]。另外,有研究发现IGFBP2下调与RMS对IGF1R靶向治疗耐药有关[30],IGFBP6过表达可减少IGF2与IGF1R结合从而抑制RMS肿瘤细胞生长[31]。4.Hedgehog通路Hedgehog信号通路是胚胎发育相关的重要信号通路之一,主要信号轴为Hedgehog-Ptch-Smo-Gli,配体包括Shh、Dhh和Ihh,通路被激活后通过转录因子Gli调控下游基因的表达,参与早期细胞的分化、增殖及干细胞维持、组织修复、再生,并与多种肿瘤细胞的生长和维持密切相关。日本学者对18例RMS分析的结果显示肿瘤组织中Shh、Ptch、Gli1的表达率分别占78%、100%、78%,其中Gli1在ARMS中的表达率(50%)高于ERMS(16.7%)[33]。但德国Zibat,A等人回顾纳入三组研究资料对200多例RMS进行分析则显示Ptch1、Gli1、Gli3和Myf5在ERMS和融合基因阴性的ARMS中的表达显著高于融合基因阳性的ARMS,且Ptch1高表达与融合基因阴性RMS的累积存活率呈负相关[34]。虽然上述文献报道有所差异,但仍可以肯定部分ARMS患者存在Hedgehog信号通路的调控异常,因此可能从此类靶向药物治疗受益。初步的实验探索表明一些Hedgehog通路阻滞剂如三氧化二砷(ATO)、forskolin、cyclopamine、betulinic acid、GANT-61对ARMS细胞或移植瘤模型的生长和侵袭有明显的抑制作用[35]。Ridzewski R.等人比较了不同种类的Smo抑制剂如GDC-0449、LDE225、HhA及cyclopamine对不同RMS细胞系的作用,结果提示这些靶向抑制剂对RMS的抗肿瘤作用是剂量依赖性的[36]。5.其他间变性淋巴瘤激酶(ALK)是RTK家族成员之一,ALK异常表达已被证实与多种肿瘤密切相关,许多证据表明相当高比例的RMS存在ALK阳性,ARMS中ALK的表达率(53%~88%)明显高于ERMS(6%~52%)[37,38],且预后分析中ALK过表达与RMS的早期转移、复发率、总体生存率显著相关[38,39]。克唑替尼(crizotinib)作为Met/ALK/ROS多靶点蛋白激酶抑制剂在体外试验中可使ARMS细胞系生长受损并影响其迁移侵袭能力和克隆形成潜力[40],但目前在II期临床试验并未显示出明显的抗肿瘤活性[41],仍有待进一步探讨。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)亦被报道与ARMS组织学的易转移和高侵袭性有关[42],相关靶向抑制剂如AZD2171、pazopanib等可能具有一定的应用价值[14]。另外有部分研究表明,与ERMS关系密切的一些信号分子如wnt/β-catenin通路[43]、组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2(EZH2)[44]、周期蛋白依赖性激酶(CDK)[45]、RAS基因[46]等可能亦参与ARMS的发生发展,但需更多的研究探讨相关靶向治疗药物的临床价值。参考文献(略)以上内容属中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科原创,如需转载请注明出处!
孙钰浚1 李钊琪1 石荣辉1 黎阳2,*1、中山大学中山医学院2015级临床医学(八年制),广州,510080;2、中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科,广州,510120*通讯作者:黎阳,doctorliyang@126.com神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是儿童最常见的颅外实体肿瘤[1],它起源于交感神经系统的神经组织且多发生于肾上腺的髓质、腹腔神经节和交感干神经节。在欧美国家,大约8% - 10%的儿童肿瘤为NB[1],其中在年龄≥18个月的患儿中,NB通常具有转移性且预后不良,其生存率约为40 - 50%[1];年龄<18个月的患儿,大多数通过中等强度的化疗后可治愈,少数在不接受化疗的情况下出现自然消退[1]。属于国际NB分期系统(INSS)的4S期患儿(即原位肿瘤灶较小,转移灶局限于皮肤、肝和/或少量骨髓)通常预后良好,有些甚至能发生自然消退[2]。这种NB自然消退的现象,在日本、加拿大、欧洲及中国进行的大规模筛查中得到了证实[1]。NB自然消退的确切机制目前仍不清楚,本文综述目前已提出的可能机制。1、胚胎发育学因素NB可能是由于神经嵴干细胞的异常分化导致[3],神经嵴干细胞的迁移路径均与4S期NB的肿瘤位置相同,包括肾上腺、肝、皮肤及少量骨髓[4]。在胚胎神经系统的发育过程中,躯干部神经嵴干细胞从神经管背侧迁移至腹侧,在靠近神经管处受局部微环境中不同因子的调节向不同方向分化,其中一部分神经嵴干细胞发育成交感神经节的神经元或肾上腺髓质交感神经元样嗜铬细胞,分化形成的神经元会促使毗邻的神经嵴源发细胞分化为施万细胞和卫星细胞[3]。神经嵴干细胞具有自我更新和多向分化的能力,这种干细胞特性在神经嵴源发细胞中得到保留。MYCN基因在神经嵴发育中起重要作用,包括维持神经母细胞的多能性与增殖能力、抑制细胞分化、在特定的微环境中促进神经母细胞凋亡等[5]。目前发现恶性肿瘤中都含有具备干细胞特性的干细胞或前体样细胞(precursor-like cell),其形成与发育中/成熟细胞在基因改变、表观遗传改变等的影响有关[3]。NB和NB细胞系中含有施万样细胞、神经元样细胞以及干细胞样细胞[3]。NB肿瘤具有胚胎时期神经嵴的蛋白表达和转录后修饰特征,在维甲酸(RA)作用下上调交感/肾上腺标记物(如酪氨酸羟化酶、多巴胺-β-羟化酶)的表达,可使NB中的干细胞样细胞向幼稚神经元分化[3]。NB肿瘤组织中神经元样细胞和施万细胞样细胞来源于相同的祖细胞[6],约22%的NB中可见MYCN基因扩增[1],其中绝大多数是幼稚神经元样NB,极少数为施万细胞样NB[3],而染色体核型异常也仅见于幼稚神经元样NB中[6]。研究显示,NB肿瘤组织中施万细胞占比较高的患者往往预后较好,提示施万细胞样NB的恶性度较低[6]。以上的研究结论提示NB自然消退或分化可能与缺陷神经嵴干细胞在神经嵴参与形成的不同器官处形成肿瘤小结有关,这种尚未明确的遗传或表观遗传缺陷导致轻度、可逆的病变表型,初始时肿瘤细胞增殖,随即凋亡或分化[4]。2、HER2HER2(人表皮生长因子受体-2)是一种185kd长的糖蛋白,具有酪氨酸激酶活性[7],介导机体发育、组织增生及肿瘤发生的有关信号通路,影响细胞迁移、分化及细胞间相互作用[8],在胚胎发育过程中通过间充质-上皮-神经外胚层诱导某些细胞系形成[9]。研究表明,HER2过表达会促使肿瘤形成,在乳腺癌中也发现了HER2基因扩增以及过表达现象[8]。然而在NB中,HER2的表达却使NB的预后良好,并且已被证实可作为NB的独立预后因素[9]。在自主神经系统的发育过程中,HER2作用于迁移中的前体细胞,使其滞留于特定位置,促使细胞相互竞争分化相关的信号分子,对前体施万细胞的发育起着不可或缺的作用。研究发现,HER2在NB中的生物学作用可能与分化相关[9],在未分化的细胞中,HER2表达呈阴性;在成熟神经节细胞和低分化的NB细胞中,HER2只在细胞膜上表达;分化程度较高的NB细胞中,HER2在细胞膜上和细胞质内均有表达。此外,缺乏HER2表达的NB失去促施万细胞发育的能力,这往往与肿瘤转移、低分化状态、高PI、高MKI、MYCN基因扩增等预后不良因素相关[9]。3、同源异型框基因Hox 是一类在进化上高度保守的发育基因,对下游靶基因具有调节作用。HOX 基因在中枢神经系统、中轴骨、胃肠道、泌尿生殖管道、外生殖器和肢体的发育中发挥重要作用。人类 Hox 基因分为 4 个基因集群,位于7 号、17 号、12 号和 2 号染色体上,分别称为HoxA、HoxB、HoxC、HoxD。每个基因集群包含9-11 个基因,沿3’-5’方向依次排列。近年属于同源异型框(Homeobox,Hox)基因家族的 HoxC9 在促进NB 细胞分化、肿瘤自然消退以及作为预后判断标志的临床应用逐步引起关注,目前认为,HoxC9蛋白是 NB 细胞分化和肿瘤自然消退的关键调控因子。实验表明,HoxC9基因能抑制NB的生长,利用HoxC9基因表达水平可独立、准确预测NB的发展状况,HoxC9表达水平提高,病人预后情况可改善,并可能诱导发生NB自然消退。有证据表明HoxC9基因位点突变或表观遗传因素不是NB中HoxC9表达水平下降的主要原因,而HoxC9表达水平的提高常与12号染色体的获得(numerical gain)相关。在NB细胞系中,HoxC9基因重表达能有效抑制NB,一是能诱导NB正常分化——实验表明该过程伴随REST表达水平降低,REST是神经元发生过程的负调节因子,而参与神经元分化的基因(DNER、NTS、PTN、NNAT、TRKA、NEFL)表达水平上调[10];二是阻滞NB细胞周期——这一过程可通过使CCNB1的启动子转录失活实现,此外,在 HoxC9 诱导的 NB 向成熟神经元分化的过程中,总共 98 个与 DNA 破坏修复相关的基因被显著下调,而其中 32 个是 HoxC9 的直接靶基因,因此 HoxC9的活化能最大限度地促进 NB 细胞向成熟神经元的分化及抑制此过程中的 DNA 修复基因[10];三是促进NB细胞凋亡,研究显示HoxC9激活了细胞凋亡的内源性通路,能通过增加 Bax/Bcl-2的比例导致细胞色素 C 由线粒体释放到胞质,最终激活了胱门蛋白酶的层链反应,在外周神经系统发育过程的延迟激活的自发细胞程序化死亡被认为代表了NB 自然消退的分子机制[10]。4、神经生长因子在神经系统的发育和维持中,神经生长因子都有着不可或缺的重要作用.其中神经营养受体Trk家族包括TrkA/ NTRK1,TrkB / NTRK2和TrkC / NTRK3, 这些受体对应的同源配体分别是神经生长因子(NGF)、脑源性神经因子(BDNF)和神经营养因子3(NT3)生长因子。临床数据显示,这些受体在NB的发病机制中有着重要的作用[1]。TrkA表达高水平患者常见于低龄患儿,且缺乏MYCN扩增,表现出良好的预后[1]。相比之下,TrkB和其配体BDNF在预后情况差的肿瘤中高水平表达,且伴随MYCN扩增。激活TrkB - BDNF自分泌途径会导致NB的侵袭、转移,促使NB生成血管并产生耐药性[1]。值得注意的是,TrkA和TrkC受体也被称为依赖性受体,在没有配体激活时会产生凋亡信号[1]。也就是说,细胞的凋亡受NGF调控。在体外培养中,将对照组肿瘤提取细胞置于含NGF的初级培养基中,细胞发生分化并存活数月;实验组细胞在失去NGF后一周内发生细胞凋亡——也就是说,自然消退的NB具有高表达的TrkA,且其是否凋亡取决于它的同源配体NGF的含量[1]。在预后良好的肿瘤中,UNC5D同样具有较高的表达水平,能间接调节NGF对NB的影响。目前实验探究了NB细胞在失去NGF前后UNC5D 含量改变与细胞凋亡之间的关系,结果表明:NGF的缺乏诱导了UNC5D 、p53、 E2F1和BAX基因的表达,caspases2/ 3裂解UNC5D表达产物,产生的核内片段与E2F1相互作用,选择性激活原凋亡靶基因[11]。5、端粒假说端粒是染色体末端的特殊结构,与染色体本身的复制和稳定性有关。它们在保证基因组稳定性方面起着重要作用,其长度由端粒酶调控。在正常细胞与肿瘤细胞中,端粒酶的表达存在显著的差异,端粒酶的高水平表达与肿瘤的不良预后相关。然而,NB的发生却与此不同。在NB样本中,大部分来自4S期NB的样本具有较低的端粒酶活性,端粒长度短[12]。Mona Samy等人的实验将MYCN扩增的NB细胞系设计为两组。对照组的端粒酶基因hTERT基因稳定表达,实验组hTERT基因突变(DN-hTERT)。实验结果显示,对照组的细胞大部分发育成为肿瘤,DN-hTERT蛋白的表达使细胞易于凋亡,从而导致肿瘤细胞发生消退。这表明,NB的自然消退与端粒酶的失活存在一定的联系[12]。然而,4S期NB的自然消退与端粒酶之间的确切机制依旧是未知的;此外,4S期NB与自然消退之间的关联还可能取决于与4S期NB有关的其他有利特征,如低龄、超二倍体和缺乏MYCN扩增[1]。6、表观遗传以及蛋白组学与启动子甲基化、组蛋白修饰或染色质重塑有关的基因表达的改变,可能会影响NB的分化[13]。实验表明基因甲基化和组蛋白修饰的改变与NB病人的预后相关[14-18]。作为组蛋白伴侣和表观遗传因子的CHAF1A(chromatin assembly factor 1,subunit A)具有调控细胞增殖、DNA修复的作用,通常认为其可能驱动多种肿瘤发生[19, 20]。Eveline Barbieri 等人的实验表明[21],CHAF1A能够维持恶性神经母细胞瘤的高去分化状态,这与患者的不利预后密切相关;而在体外和体内条件下,CHAF1A失活均可以阻断致癌信号通路,促进糖酵解代谢的正常化,并促使神经元正常分化。TMS1基因编码衔接蛋白促进caspase依赖性细胞凋亡,TMS1基因甲基化导致该基因表达缺失,可能促使肿瘤细胞逃避凋亡[22];人体MGMT基因为保守基因,在28%的NB中可见其启动子甲基化[23];RARβ2基因编码视黄酸核受体β,在胚胎发育和细胞生长分化过程中起信号传导作用,该基因还能限制许多细胞种类的生长,诱导细胞正常分化,抑制4期NB的自发性扩散,但高度甲基化后该功能丧失[24, 25]。这三种基因的高甲基化均可导致NB治疗后的高复发率[26]。在原发NB中,CASP8,DCR2和HIN-1基因的甲基化是NB的独立高危因素[27]。目前对4S期NB自然消退机制的研究大多从基因水平着手,并且已经发现自然消退受一个由许多基因构成的动力学网络所调控。尽管基因组学研究为肿瘤研究做出较大贡献,但其局限性在于,基因只是遗传信息的携带者,而蛋白质才是生命活动的执行者[28]。因此,从蛋白质水平研究NB对于阐明NB的自然消退机制具有重大意义。部分研究通过分析4S期NB凋亡的形态学特征提出“凋亡说”以阐释NB的自然消退[28]。电镜分析发现NB具有明显的退行性变化特征,这说明NB的自然消退可能是通过自噬性退化实现的[28]。这些研究结果表明,NB的自然消退可能是由caspase依赖型(即凋亡)或caspase非依赖型(即自噬性退化)这两种细胞编程性死亡的形式介导而产生[29, 30],大量蛋白质参与其中。通过蛋白组学方法进行研究,发现了多种在4S期NB中异常表达的蛋白质[28]。①RhoGDⅠ(RhoGDP分离抑制因子1):RhoGTP酶参与调节细胞骨架形成、细胞增殖、分化和凋亡等过程,在许多恶性肿瘤中都表现出表达上调的特性,并且已被证实与肿瘤细胞的侵袭和转移直接相关,甚至能抑制某些人肿瘤细胞的凋亡[31, 32]。而RhoGDⅠ可通过抑制GDP的释放从而抑制RhoGTP酶的活性,在4S期NB表达显著上调,可能是通过抑制RhoGTP酶的活性来激活NB的凋亡[28]。②VIM(vimentin):VIM调节细胞分化和迁移,在4S期NB中表达上调,可能通过细胞骨架重排干扰肿瘤细胞信号转导系统从而导致细胞生物学特性改变,引起肿瘤细胞死亡[28]。③GRB2(生长因子受体结合蛋白2):GRB2主要通过传递表皮生长因子受体信号,激活Ras和下游的MAPK 级联,参与调节细胞生长分化,但GRB2在4S期NB中表达上调的原因尚不明确[28]。④PEBP(磷脂酰乙醇胺结合蛋白):PEBP是结构高度保守、功能多样的细胞溶质蛋白家族成员之一,在4S期NB中表达上调,主要通过Raf/MEK/ERK通路干扰信号转导从而抑制癌细胞转移[28]。⑤PHB(阻抑素):PHB参与调节代谢、生长、分化、衰老,在4S期NB中表达上调,主要通过对转录进行负调节实现肿瘤抑制[28]。⑥Krt6f(角蛋白6):Krt6f广泛存在于上皮细胞胞质中,参与细胞构建和运动,在上皮源发肿瘤中稳定表达,但很少在间充质组织中表达,在4S期NB中表达上调,具体原因未明[28]。⑦CAPZA1(F-肌动蛋白帽蛋白α1亚单位):CAPZA1是一种广泛分布在生物体中的肌动蛋白结合蛋白,在4S期NB中表达下调,可能通过影响F-肌动蛋白的正常形成从而影响NB的疾病进程[28]。7、免疫及肿瘤微环境Salcedo R等人的实验表明,免疫调节细胞因子IL-27和IL-2结合疗法能引起小鼠体内原位NB肿瘤迁移的消退[33]。此外,NB患者体内存在肿瘤特异性T细胞和抗神经抗体[34],也有研究发现NB中存在肿瘤浸润T细胞[1],且 T细胞浸润程度高的NB预后更良好[35]。对NB患儿的血清检测表明,在患有NB的同时并发伴有神经系统发育障碍的自身免疫性疾病——斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)的患者,体内更可能产生抗神经抗体,且该种情况下神经母细胞瘤预后良好[1]。由此可推断宿主免疫反应可能也是自然消退的原因之一。几乎所有NB中的人类白细胞I类抗原(HLA class I molecule)都为阴性,NB通过下调HLA I类抗原的表达来逃避免疫反应[36]。体外实验下,γ干扰素(IFN-γ)可诱导NB细胞表达HLA I类抗原,从而提高细胞毒性T细胞对NB的识别能力[36]。研究发现,4S期NB能表达正常水平的HLA I类抗原[1]。综合以上情况,或许可通过在体内上调HLAI类抗原来增强免疫监视,进而诱发肿瘤的消退,但该过程会同时降低NK细胞对NB的杀伤作[36]。与原位NB相比,迁移性NB具有更高的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润率[Clinical significance of tumor-associated inflammatory cells inmetastatic neuroblastoma.]。临床上,年龄≥18月的迁移性非MYCN扩增型NB患者,其肿瘤复发率高;与此相对应,与年龄<18月的迁移性NB患者相比,年龄≥18月的迁移性NB患者的炎症相关基因表达水平更高[37]。这表明炎症反应与肿瘤微环境对神经母细胞瘤的预后具有重要影响[37]。NB间存在广泛的肿瘤异质性,部分4S期NB可发生自然消退,但目前对NB自然消退的机制尚无定论。研究NB自然消退的分子生物学机制对于今后的精准治疗的研究具有积极意义,本文从不同角度及机制综述了NB的发生机制、转移机制以及自然消退的可能具有关键作用的调控分子,具有一定的临床科研研究的借鉴价值。参考文献(略)此文版权归中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科所有,如需转载请注明出处!
神经母细胞瘤抗GD2单抗Unituxin(dinutuximab)使用说明书2015年第一版(转载)批准日期: 2015年3月10日;公司:United Therapeutics Corporation美国FDA批准对高风险神经母细胞瘤第一个治疗性抗GD2单克隆抗体美国FDA药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur,M.D.说:“Unituxin 标记第一个批准为一种治疗目标特异性地针对有高风险神经母细胞瘤患者的治疗,”“Unituxin满足提供一种治疗选择延长有高风险神经母细胞瘤儿童活存至关重要的选择。”优先审评和孤儿产品指定。FDA还发出一个罕见儿科疾病优先审评证件至United Therapeutics公司http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125516s000lbl.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用UNITUXIN所需所有资料。请参阅UNITUXIN完整处方资料。UNITUXIN(dinutuximab) injection,为静脉使用美国初次批准:2015适应证和用途Unituxin是一种GD2-结合单克隆抗体适用与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),白介素-2(IL-2),和13-顺 - 视黄酸(RA)联用,为一线多药,多模式治疗前实现至少部分缓解反应有高风险神经母细胞瘤儿童患者的治疗。(1)剂量和给药方法17.5 mg/m2/day作为一个历时10 to 20小时稀释的静脉输注连续4天共至5个疗程。(2.1,2.4)剂型和规格注射液:17.5 mg/5 mL(3.5 mg/mL)在一个单次使用小瓶。(3)禁忌证对dinutuximab过敏反应史。(4)警告和注意事项⑴毛细血管渗漏综合征和低血压:治疗期间需要给予预水化和严密监视患者。依赖于严重程度,通过中断,输注速率减慢处理,或永久终止。(5.3,5.4)⑵感染:中断直至全身感染的解决。(5.5)⑶眼神经学疾病:对散大瞳孔对光反射迟钝或其他视觉障碍中断和对复发性眼部疾病或失明永久终止。(5.6)⑷骨髓抑制:Unituxin治疗期间监视外周血细胞计数。(5.7)⑸电解质异常:密切监视血清电解质。(5.8)⑹不典型溶血性尿毒症综合征:永久终止Unituxin和开始支持处理。(5.9)⑺胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.10,8.1,8.3)不良反应最常见不良药物反应(≥ 25%)是疼痛,发热,血小板减少,淋巴细胞减少,输注反应,低血压,低钠血症,谷丙转氨酶增加,贫血,呕吐,腹泻,低钾血症,毛细血管渗漏综合征,中性粒细胞减少,荨麻疹,低白蛋白血症,谷草转氨酶增加,和低钙血症(5,6.1)。最常见严重不良反应(≥ 5%)是感染,输注反应,低钾血症,低血压,疼痛,发热,和毛细血管渗漏综合征(5,6.1)。报告怀疑不良反应,联系United Therapeutics公司电话1-866-458-6479或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.完整处方资料1 适应证和用途Unituxin(dinutuximab)是适用与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),白介素-2(IL-2)和13-顺 - 视黄酸(RA)联用,为有高风险神经母细胞瘤对以前一线多药,多模式治疗前至少实现一个部分缓解反应儿童患者的治疗[见临床研究(14)]。2 剂量和给药方法●每个疗程Unituxin开始前证实患者有适当血液学,呼吸,肝,和肾功能[见临床研究(14)]。●每次Unituxin输注开始前需要给予预先药物和水化[见剂量和给药方法(2.2)]。2.1 推荐剂量● Unituxin的推荐剂量是17.5 mg/m2/day历时10至20小时静脉输注给予共4连续天共最大5个疗程(表1和2 )[见剂量和给药方法(2.4),临床研究(14)]。●输注速率开始为0.875 mg/m2/hour共30分钟。输注速率可被逐渐地增加当对最大速率1.75 mg/m2/hour耐受。遵循对不良反应剂量调整指导[见剂量和给药方法(2.3)]。2.2 对疼痛处理要求预-治疗和指导原则静脉水化●每次Unituxin输注开始前给予0.9%氯化钠注射液,USP 10 mL/kg作为历时一个小时静脉输注。镇痛药●Unituxin开始前静脉立即地给予硫酸吗啡[morphine sulfate](50 μg/kg)和然后Unituxin期间和完成后共2小时继续作为一个硫酸吗啡滴注在输注速率20至50 μg/kg/hour。需要时为疼痛给予另外的25 μg/kg至50 μg/kg静脉剂量硫酸吗啡至每2小时1次接着在临床上稳定患者通过增加硫酸吗啡输注速率。●如硫酸吗啡不能被耐受考虑使用芬太尼[fentanyl]或氢吗啡酮[hydromorphone]。● 如用疼痛不能被阿片类适当处理,考虑使用加巴喷丁[gabapentin]或利多卡因[lidocaine]与静脉吗啡在一起。抗组织胺和退热药●给与一种抗组织胺例如苯海拉明[diphenhydramine](0.5至1 mg/kg;最大剂量50 mg)Unituxin开始前20分钟历时10至15分钟静脉和当被耐受Unituxin输注期间每4至6小时。●对发热或疼痛每次Unituxin输注前20分钟和需要时每4至6小时给予对乙酰氨基酚[acetaminophen](10至15 mg/kg;最大剂量650 mg)。为控制持续发热或疼痛当需要时给予布洛芬[ibuprofen](5至10 mg/kg)每6小时。2.3 剂量调整通过中断输注处理不良反应,减低输注速率,减低剂量,或永久终止Unituxin(表3和表4)[见警告和注意事项(5),不良反应(6),临床研究(14)]。2.4 为制备和给药指导制备●贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。避光保护贮存在外纸盒。不要冻结或摇动小瓶。●给药前肉眼观察颗粒物质和变色。如溶液呈云雾状,已明显变色,或含颗粒物质不要给予Unituxin和遗弃单次使用小瓶。●从单次使用小瓶无菌地抽吸需要的Unituxin容积和注入一个100 mL的0.9%氯化钠注射液,USP袋。通过倒置轻轻混合。不要摇动。遗弃小瓶的未使用内容物。●贮存已稀释Unituxin溶液冰箱(2°C至8° C),在制备4小时内开始输注。●遗弃制备后已24小时已稀释Unituxin溶液。给药只静脉给予已稀释的Unituxin[见剂量和给药方法(2.1)]。不要静脉推注或丸注给予Unituxin。3 剂型和规格注射液:17.5 mg/5 mL(3.5 mg/mL)溶液在单次使用小瓶中。4 禁忌证在有对dinutuximab过敏反应史患者禁忌Unituxin。5 警告和注意事项5.1 严重输注反应严重输注反应需要禁忌干预包括血压支持,支气管治疗,皮质激素,输注速率减慢,输注中断,或永久终止of Unituxin包括面和上呼吸道水肿,呼吸困难,支气管痉挛,喘鸣,荨麻疹,和低血压。输注反应一般地发生Unituxin输注期间或完成的24小时内。由于重叠体征和症状,在有些病例中不可能区别输注反应和超敏性反应间。在研究1中,在Unituxin/13-顺 - 视黄酸(RA)组患者严重(3或4级) 输注反应发生35例(26%)与之比较单独接受RA患者1例(1%)。在Unituxin/RA组发生严重荨麻疹17例(13%)患者但RA组未发生。在Unituxin/RA组,严重不良反应与过敏反应一致和导致永久终止Unituxin发生2例(1%)患者。此外,在研究2中1例(0.1%)患者曾接受Unituxin后有多次心跳骤停和死于24小时内。每次Unituxin给药前,需要给予静脉水化和用抗组织胺,镇痛药,和退热药预先给药[见剂量和给药方法(2.2)]。在可得到心肺复苏药物和仪器一种情况下,每次Unituxin输注期间和完成后至少共4小时严密监视患者输注反应的体征和症状。对轻度至中度输注反应例如短暂皮疹,发热,寒颤,和局部化荨麻疹对抗组织胺或退热药及时反应,减慢Unituxin输注速率和密切监视。对严重或延长的输注反应立即中断或永久终止 Unituxin和开始支持处理。对危及生命输注反应永久终止Unituxin和开始支持处理[见剂量和给药方法(2.3)]。5.2 疼痛和周边神经病变疼痛在研究1中,在Unituxin/RA组114例(85%)被治疗患者经受疼痛尽管用镇痛药包括硫酸吗啡输注预先治疗。在Unituxin/RA组严重(3级)疼痛发生68例(51%)患者相比较RA组为5例(5%)患者。疼痛典型地发生在Unituxin输注期间和最常报道为腹痛,全身疼痛,肢体疼痛,背痛,神经痛,肌肉骨骼胸痛,和关节炎。用镇痛药预先给药包括每次给予Unituxin前静脉阿片类和继续镇痛药直至Unituxin完成后2小时。对严重疼痛,减慢Unituxin输注速率至0.875 mg/m2/hour。如果尽管输注速率减慢和开始最大支持措施疼痛不能适当地控制,终止Unituxin [见剂量和给药方法(2.3)]。周边神经病变在研究1中,在Unituxin/RA组2例(1%)患者发生严重(3级)周边感觉神经病变和2例(1%)患者发生严重周边运动神经病变。单独用RA治疗患者没有经受严重周边神经病变。在研究1中未记录周边神经病变发生时间和可逆转性。在研究3中,没有患者经受周边运动神经病变。经受任何严重程度周边感觉神经病变9例(9%)患者周边感觉神经病变的中位(最小,最大)时间为9(3,163)天。在成年患者与儿童患者比较抗-GD2抗体治疗的神经病性影响似乎更严重。在12例有转移黑色素瘤成年患者进行一项相关抗-GD2抗体研究,2例(13%)患者发生严重运动神经病变。一例患者发生下肢虚弱和不能走路尺寸共约6周。另一例患者发生严重下肢虚弱导致没有辅助不能走路持续共约16周和神经源性膀胱持续共约3周。在此例没有记录运动神经病变完全解决。在有2级周边运动神经病变,3级感觉神经病变干扰每天活动共超过2周,或4级感觉神经病变患者永久终止Unituxin。5.3 毛细血管渗漏综合征在研究1中,在Unituxin/RA组严重(3至5级)毛细血管渗漏综合征发生31例(23%)患者和单独用RA治疗患者没有。此外,在Unituxin/RA组9例(6%)患者报道毛细血管渗漏综合征为严重不良反应和单独用RA治疗患者没有。在有症状性或严重毛细血管渗漏综合征患者立即中断或终止Unituxin和开始支持处理[见剂量和给药方法(2.3]。5.4 低血压在研究1中,在Unituxin/RA组中发生严重(3或4级)低血压22例(16%)患者相比较RA组无患者。每次Unituxin输注前,需要给予静脉水化。Unituxin治疗期间密切监视血压。在有症状性低血压,收缩压(SBP)低于对年龄正常低限,或SBP减低与基线比较多于15%患者立即中断或终止Unituxin和开始支持处理[见剂量和给药方法(2.2,2.3)]。5.5 感染在研究1中,严重(3或4级)菌血症需要静脉抗菌素或其他紧急干预,在Unituxin/RA组发生17(13%)患者与之比较单独用RA治疗患者5例(5%)。在Unituxin/RA组败血症发生24例(18%)患者和RA组为10例(9%)患者。严密监视患者全身感染的体征和症状和发生全身感染患者中短暂终止Unituxin直至感染解决[见剂量和给药方法(2.3)]。5.6 眼的神经学疾病在研究1,2,或3,用Unituxin治疗患者经受2或更多眼的神经学疾病包括视力模糊,畏光,瞳孔散大,固定或不对等瞳孔,视神经疾病,眼睑下垂,和视乳头水肿。在研究1中,在Unituxin/RA组3例(2%)患者经受视力模糊,相比较RA组没有患者。在Unituxin/RA组复视,瞳孔散大,和不等同瞳孔大小各发生1例患者,相比较RA组没有患者。在研究1中未记录眼疾病发生是时间。在研究3中,眼疾病发生在16(15%)患者,和3(3%)患者眼疾病的解决没有记录。在记录有解决病例中,眼疾病的中位时间为4天(范围:0,221天)。在经受瞳孔散大有对光反射迟钝或其他视力障碍未丧失视力的患者中断Unituxin。对解决和如必要用Unituxin继续治疗,减低Unituxin剂量50%。剂量减低后有眼疾病复发体征或症状患者和in经受视力丧失患者永久终止Unituxin [见剂量和给药方法(2.3)]。5.7 骨髓抑制在研究1中,在Unituxin/RA组患者与单独用RA治疗患者比较,严重(3或4级)血小板减少(39%相比25%),贫血(34%相比16%),中性粒细胞减少(34%相比13%),和发热性中性粒细胞减少(4%相比0患者)更常见发生。用Unituxin治疗期间密切监视外周边血计数。5.8 电解质异常在研究1中接受Unituxin/RA患者至少25%发生电解质异常,包括低钠血症,低钾血症,和低钙血症,在Unituxin/RA组中,严重(3或4级)低钾血症和低钠血症分别发生37%和23%患者,与之比较RA组分别2%和4%患者。在12例有转移黑色素瘤成年患者中进行一项相关抗GD2抗体研究中,2例(13%)患者发生不适当抗利尿激素分泌的综合征导致严重低钠血症。用Unituxin治疗期间每天监视血清电解质。5.9 非典型溶血性尿毒症综合征在研究2中在2例被纳入患者接受第一疗程dinutuximab后发生,在缺乏记录的感染溶血性尿毒症综合征和导致肾功能不全,电解质异常,贫血,和低血压。在一例患者用Unituxin再次激发非典型溶血性尿毒症综合征。对溶血性尿毒症综合征征象永久终止Unituxin和开始支持性处理。5.10 胚胎-胎儿毒性根据其作用机制,当给予妊娠妇女Unituxin可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能女性治疗期间,和末次剂量Unituxin后共2个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1,8.3)和临床药理学(12.1)]。6 不良反应在说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应:●严重输注反应[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]●疼痛和周边神经病变[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]●毛细血管渗漏综合征[见警告和注意事项(5.3)]●低血压[见警告和注意事项(5.4)]●感染[见警告和注意事项(5.5)]●眼的神经学疾病[见警告和注意事项(5.6)]●骨髓抑制[见警告和注意事项(5.7)]●电解质异常[见警告和注意事项(5.8)]●非典型溶血性尿毒症综合征[见警告和注意事项(5.9)]●胚胎-胎儿毒性[见警告和注意事项(5.10)]6.1 临床实验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,CRESEMBA临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。下面描述数据反映在一项开放,随机化(研究1)或单臂临床试验(研究2和研究3) 在推荐剂量和时间表在1021例被纳入有高风险神经母细胞瘤患者对Unituxin的暴露。纳入前,患者接受治疗由诱导联合化疗,最大可行手术切除,清髓巩固化疗接着自体造血干细胞移植,和放疗对残余软组织疾病所组成。患者接受Unituxin与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),白介素-2(IL-2)和13-顺 - 视黄酸(RA)联用。在研究1中自体造血干细胞移植开始95天内后治疗,在研究2中自体造血干细胞移植210天内,而在研究3中自体造血干细胞移植110天内。研究1在一项随机化,开放,多中心研究(研究1),134例患者接受dinutuximab与GM-CSF,IL-2和RA(Unituxin/RA组)联用,包括109例随机化患者和25例患者有活检-证明的残留疾病被非-随机赋予接受dinutuximab。总共106例随机化患者单独接受RA(RA组)[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)]。在纳入时患者有中位年龄3.8岁(范围:0.94至15.3岁),和主要是男性(60%)和白种人(82%). 在研究1中,3级或以上严重程度不良反应被全面收集,但1或2级不良反应严重程度 被零星收集和没有全面地收集实验室数据。在Unituxin/RA组约71%患者和在RA组77%患者完成计划治疗。在Unituxin/RA组为提早终止研究治疗最常见理由是不良反应(19%)和在RA组为进展疾病(17%)。在Unituxin/RA组最常见不良药物反应(≥ 25%)是疼痛,发热,血小板减少,淋巴细胞减少,输注反应,低血压,低钠血症,谷丙转氨酶增加,贫血,呕吐,腹泻,低钾血症,毛细血管渗漏综合征,中性粒细胞减少,荨麻疹,低白蛋白血症,谷草转氨酶增加,和低钙血症。在Unituxin/RA组最常见严重不良反应(≥ 5%)是感染,输注反应,低钾血症,低血压,疼痛,发热,和毛细血管渗漏综合征。表5列出在Unituxin/RA组报道的不良反应在至少10%患者其中有组间差别至少5%(所有级别)或2%(3级或以上严重程度)。表6 比较含dinutuximab与联用GM-CSF疗程(疗程1,3,和5)用含dinutuximab与联用IL-2(疗程2和4)疗程期间选定不良反应的每患者发生率。研究2和研究3研究2是一项单臂,多中心扩展评估试验纳入有高风险神经母细胞瘤患者(N=783)。在研究2中被报道的dinutuximab不良事件图形与在研究1中观察到相似。研究3是一项多中心,单臂dinutuximab与GM-CSF,IL-2和RA联用安全性研究。在研究3中,系统和全面地收集所有CTCAE级别的不良事件和实验室数据。在研究3中纳入和治疗的104例患者中,77%患者完成研究治疗。一般而言,在研究3中观察到dinutuximab的不良反应图形与在研究1中和研究2观察到相似。在研究3中以下不良反应在研究1中在至少10%患者以前没有报告过:鼻塞(20%)和喘息(15%)。表7提供在研究3中实验室异常每患者发生率,6.2 免疫原性如同所有治疗性蛋白,用Unituxin治疗患者可能发生抗-药物抗体。在临床研究中,来自研究252/284(18%)患者和来自研究3的13/103例(13%)患者对抗-dinutuximab结合抗体测试阳性。在研究2中和研究3中对抗-dinutuximab结合抗体测试3.6%患者被检测。但是,由于分析的缺限,不可能可靠地测定中和抗体的发生率。抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在某个分析中观察到抗体的发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学,样品处置,采样时间,同时药物,和所患疾病。因为这些原因,比较对Unituxin抗体发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。7 药物相互作用未曾用dinutuximab进行药物-药物相互作用研究。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠风险总结根据其作用机制,当给予至某个妊娠妇女Unituxin可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。没有在妊娠妇女研究和在动物中没有生殖研究告知药物关联风险。单克隆抗体跨越胎盘转运以线性形式当妊娠进展,在妊娠第三个三个月转运量最大。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。不知道对适用人群主要出生缺陷和流产的背景风险。但是,在美国一般人群主要出生缺陷背景风险是2-4%和流产是临床上识别妊娠的15-20%。8.2 哺乳风险总结在人乳汁中dinutuximab的存在,药物对哺乳喂养婴儿的影响,或药物对乳汁生成的影响没有可得到的信息。但是,人乳汁存在IgG。因为对哺乳喂养婴儿中严重不良反应潜能,忠告一位哺乳妇女用Unituxin治疗期间终止哺乳喂养。8.3 生殖潜能女性和男性避孕女性Unituxin可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性治疗期间和末次剂量Unituxin后共2个月使用有效避孕。8.4 儿童使用根据一项在226例年龄11个月至15岁在有高风险神经母细胞瘤儿童患者患者(中位年龄3.8岁)(研究1)进行开放,随机化(1:1)试验的结果已确定Unituxin作为多药,多种模式治疗一部分的安全性和有效性。纳入前,对以前对高风险神经母细胞瘤由诱导联合化疗,最大可行手术切除,清髓巩固化疗接着自体造血干细胞移植,和接受放疗对残余软组织疾病组成的一线治疗患者实现至少一个部分缓解反应。患者随机化至Unituxin/13-顺 - 视黄酸(RA)臂(Unituxin/RA)接受直至5个疗程的Unituxin与联用另外疗程的粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素-2(IL-2)加RA,接着一个疗程的单独RA。随机化至RA臂患者接受直至6个疗程的RA单药治疗。研究1显示Unituxin/RA臂患者与在RA比患者比较一个在无事件生存和总体生存的改善[见不良反应(6),临床药理学(12),临床研究(14)]。8.5 老年人使用未曾确定在老年患者Unituxin的安全性和有效性。8.6 肾受损在有肾受损患者未曾研究过Unituxin。8.7 肝受损在有肝受损患者未曾研究Unituxin。11 一般描述Unituxin(dinutuximab)是一个嵌合体单克隆抗体由鼠类可变重和轻链区和对重链IgG1和轻链kappa人恒定区组成。Unituxin结合至糖脂二唾液酸神经节苷脂(GD2)。Dinutuximab是在鼠类骨髓瘤细胞系,SP2/0中生产。Unituxin是一种无菌,无防腐剂,清澈/无色至轻微乳白色溶液为静脉输注。Unituxin在单次-使用17.5 mg/5mL小瓶供应。每小瓶含3.5 mg/mL的dinutuximab,组氨酸(20mM),聚山梨醇20(0.05%),氯化钠(150 mM),和注射用水;加入盐酸以调节pH至6.8。12 临床药理学12.1 作用机制Dinutuximab与糖脂GD2结合。神经母细胞瘤细胞上和神经外胚层来源正常细胞上,包括中枢神经系统和周边神经,表达这个糖脂。Dinutuximab结合至细胞表面GD2和诱导GD2表达细胞至抗体-依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)和补体-依赖细胞毒性(CDC)的细胞溶解。12.3 药代动力学通过在一项Unituxin与GM-CSF,IL-2,和RA联用的临床研究一个群体药代动力学分析评价dinutuximab的药代动力学。在这项研究中,27例有高风险神经母细胞瘤儿童(年龄:3.9±1.9 岁) 接受直至5个疗程的Unituxin在17.5 mg/m2/day作为历时10至20小时静脉输注共4连续天每28 天。观察的最高血浆dinutuximab浓度(Cmax )为11.5 μg/mL[20%,变异系数(CV)]。在稳态均数分布容积(Vdss)是5.4 L(28%)。清除率为0.21 L/day(62%)和随机体大小增加。末端半衰期是10 天(56%),在有肾或肝受损患者中未进行正式药代动力学研究。13 非临床毒理学13.1 癌发生,突变发生,生育力受损未进行动物研究评价dinutuximab的致癌性或致突变性潜能。未在动物中进行专门研究检查dinutuximab对生育力的影响。在大鼠进行一般毒理学研究未观察到对生殖器官明确的影响。13.2 动物毒理学和/或药理学非-临床研究提示dinutuximab-诱导神经病性疼痛是通过抗体与位于周边神经纤维和髓鞘的表面GD2抗原结合介导和随后补体依赖细胞毒性[CDC]和抗体-依赖细胞-介导细胞毒性[ADCC] 活性的诱导作用。14 临床研究在一项随机化,开放,多中心试验,在有高风险神经母细胞瘤儿童患者中进行Unituxin的安全性和有效性评价(研究1)。所有患者曾接受以前治疗诱导联合化疗,最大可行手术切除,清髓巩固化疗组成接着通过自体造血干细胞移植,和对残余软组织疾病放疗。第50天和第77天间自体造血干细胞移植后患者被随机化。患者对自体造血干细胞移植前被要求有实现至少一个以前的部分缓解反应,第一线多种-模式治疗的完成后无疾病进展的证据,有适当的肺功能(在休息时无呼吸困难和对室空气周边动脉氧饱和度至少94%),适当的肝功能(总胆红素 < 1.5 × 正常上限和ALT < 5 × 正常上限),适当的心功能(通过超声心图缩短分数 > 30%,或如缩短分量异常,通过门控核素研究射血分数55%),和适当的肾功能(肾小球滤过率至少70 mL/min/1.73 m2)。有全身感染患者或一个对同时全身皮质激素需求或免疫抑制剂的使用对纳入是不合格的。患者被随机化至Unituxin/RA臂接受直至5个疗程的dinutuximab(临床试验材料)与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(表8)或白介素-2(IL-2)(表9)加13-顺 - 视黄酸(RA)联用,接着一个疗程单独RA。患者被随机化至RA臂接受6个疗程的RA。Dinutuximab被给予在剂量17.5 mg/m2/day(等同于25/mg/m2/day的临床试验材料)对4个连续天。两个治疗臂患者接受6个疗程RA在剂量160 mg/m2/day口服(对体重12 kg以上患者)或5.33 mg/kg/day(对体重低于或等于12 kg患者)在两次分量剂量共14连续天。总共226患者被随机化,113例患者至各臂。一般而言,跨越研究臂人口统计指标和基线肿瘤特征是相似。跨越研究人群,60%是男性,中位年龄为3.8岁和3%患者是低于1.5岁,82%为白种人和7%是黑种人。多数(80%)患者有国际神经母细胞瘤分期系统的4期疾病。对自体造血干细胞移植前以前治疗的反应,35%患者有晚期缓解反应,43%后一个非常良好部分缓解反应,而23%有一个部分缓解反应。46%的神经母细胞瘤患者不是MYCN-扩增的,36%有肿瘤有已知的MYCN-扩增,和在19%患者MYCN 状态未知或丢失。43%患者有超二倍体肿瘤,36%有二倍体肿瘤,而21%患者DNA倍体状态未知或丢失。.主要疗效结局测量是研究者评估的无事件生存(EFS),被定义为从随机化至复发的第一次发生,进展疾病,继发恶性病,或死亡的时间。还评价总体生存(OS)。根据第7次中期分析,在观察的EFS 数字上改善后,数据监视委员会建议增加的终结。在表10中显示疗效结果。在图1中显示无事件生存EFS的Kaplan-Meier曲线。图1:无事件生存EFS的Kaplan-Meier曲线16 如何供应/贮存和处置Unituxin是在一个含17.5 mg/5 mL(3.5 mg/mL)单次使用小瓶纸盒内供应。NDC 66302-014-01用前Unituxin小瓶贮存在冰箱2°C至8°C。不要冻结或摇动小瓶。为了避光保护保存在外纸盒内。17 患者咨询资料● 严重输注反应告知患者和护理员严重输注反应和过敏反应的风险和立即报告任何体征或症状,例如输注期间或后24小时内发生面或唇肿胀,荨麻疹,呼吸困难,头轻脚重或眩晕[见警告和注意事项(5.1)]。● 疼痛和周边神经病变告知患者和护理员严重疼痛和周边感觉和运动神经病变的风险和及时报告严重或恶化疼痛和神经病变的体征和症状例如麻木,发麻,烧灼,或虚弱[见警告和注意事项(5.2)]。● 毛细血管渗漏综合征告知患者和护理员毛细血管渗漏综合征的风险和立即报告任何体征和症状[见警告和注意事项(5.3)]。● 低血压告知患者和护理员输注期间低血压风险和立即报告任何体征和症状[见警告和注意事项(5.4)]。● 感染告知患者和护理员治疗后感染风险和立即报告任何体征和症状[见警告和注意事项(5.5)]。● 眼的神经学疾病告知患者和护理员眼神经学疾病风险和立即报告任何体征和症状例如视力模糊,畏光,上睑下垂,复视,或不等同瞳孔大小[见警告和注意事项(5.6)]。● 骨髓抑制告知患者和护理员骨髓抑制风险,和立即报告贫血,血小板减少,或感染任何体征和症状[见警告和注意事项(5.7)]。● 电解质异常告知患者和护理员电解质异常风险包括低钾血症,低钠血症,和低钙血症,和立即报告任何体征和症状例如癫痫发作,心悸,和肌肉痉挛[见警告和注意事项(5.8)]。● 非典型溶血性尿毒症综合征告知患者和护理员溶血性尿毒症综合征风险和报告任何体征或症状例如疲劳,眩晕,昏晕,苍白,水肿,尿输出减少,或血尿[见警告和注意事项(5.9)]。● 胚胎-胎儿毒性忠告有生殖潜能妇女如妊娠期间和完成治疗后至少2个月给药对胎儿潜在风险和需要使用有效避孕[见警告和注意事项(5.10)]。上述资料非原创,转载自互联网
由于婴儿血管瘤在生后1到2个月时会出现快速增大,所以绝大多数确诊婴儿血管瘤的患儿我们建议开始口服心得安(普萘洛尔)片剂的年龄是2个月后,体重5kg以上时进行;心得安口服剂量为每日1.5mg-2mg/kg,分3-4次,在行相关器官功能检查无异常后予逐步增量口服的方式进行;总疗程为1-2年。比如,开始治疗时体重为5kg-6kg左右的患儿,心得安片剂(10mg/粒)口服按下列渐增量的方式进行:1mg(1/10粒)/次,一天3次(tid),用3天(每日总剂量为3mg) ↓2mg(1/5粒)/次,一天3次(tid),用4天(每日总剂量为6mg)↓由第2周开始,使用足量给药并长期维持3.3mg(1/3粒)/次,一天3次(tid),长期维持(每日总剂量为10mg)↓患儿体重在7.5kg-10kg时,心得安增量至5mg(1/2粒)/次,一天3次(tid),长期维持(每日总剂量为15mg)↓患儿体重在10kg-12kg时,心得安增量至5mg(1/2粒)/次,一天4次(qid),长期维持(每日总剂量为20mg)注意事项:1、 心得安片剂口服治疗婴幼儿血管瘤的总疗程为1-2年。2、 服药期间如出现严重的下呼吸道感染(如支气管肺炎)、支气管哮喘、心脏疾病或淡漠、体温不升等危急情况时需停药,并和主诊医师联系。3、 心得安片剂口服治疗期间如遇预防接种以及上呼吸道感染等无需停药。4、 患儿体重每增加2.5kg,每日的总治疗剂量可增加5mg(1/2粒);多数血管瘤患儿终止治疗时(约1岁-2岁,体重约10kg-12kg),心得安剂量一般不会超过5mg(1/2粒),一天4次(qid)。
慢性免疫性血小板减少性紫癜(cITP)患儿口服激素减量注意事项1、 经激素(强的松、美卓乐或地塞米松等其中的任一种)口服治疗如果血小板已经稳定在50×10^9/L以上达到至少8周(2个月),可以考虑逐步进行减量,每3周减量每日的口服激素总量半粒(1/2粒);减量期间应定期检查血小板计数,如果血小板计数低于50×10^9/L应暂停减量并回院复诊。2、 当每天口服激素减量至下述剂量时(见下表),应回院复查相关的免疫指标(淋巴细胞亚群,CD20,T淋巴细胞活化状态以及调节T细胞等,抽血标本送我院检验科流式细胞室)和血小板相关抗体(此项检查需家人自行送抽血标本至广州市血液中心检验室并缴费,广州市麓苑路31号)。 体重(公斤)每日口服激素总量(以强的松为例,粒)<10kg2.5mg(半粒)10 kg -20kg5mg(1粒)20 kg -30 kg7.5mg(1粒半)30 kg -40 kg10mg(2粒)>40kg10mg(2粒)3、 如上述免疫指标(淋巴细胞亚群,CD20,T淋巴细胞活化状态以及调节T细胞等)转为正常并且血小板相关抗体已经转为阴性,则继续每3周减量直至停药;如上述指标仍有异常(最常见的是仍有B细胞亚群的比例升高或者调节T细胞比例的持续低下),则暂停减量,并以目前有效的小剂量激素口服持续维持12周(3个月)至24周(6个月),再次复查上述指标后再决定下一步的治疗;必要时需联合用其他免疫抑制药物,如依木兰(硫唑嘌呤),环孢素A(CsA)等。4、 激素尽量于早上一次性顿服,服用激素期间应避免使用免疫增强剂(如干扰素、匹多莫得、复可托及必思添等),同时避免进行免疫预防接种。5、 如需防控因使用激素导致的呼吸道感染,可以使用静脉用免疫球蛋白(IVIG,丙种球蛋白)按200-300mg/kg静脉输注,每月1次。6、 激素停药后1-2年内,避免使用免疫增强剂(如干扰素、匹多莫得、复可托及必思添等),同时避免进行免疫预防接种。7、 我的专科门诊时间查询请访问我的好大夫网个人网站:http://drliyang2008.haodf.com 中山大学孙逸仙纪念医院儿科 血液/肿瘤专科 黎阳